烟台毓璜顶医院生殖医学科刘雪梅： 扭转反复试管助孕失败的结局
刘雪梅（右二）团队讨论患者治疗方案
（烟台论坛客户端11月7日讯 通讯员：李成修 崔方荣 姜宗延）试管婴儿技术的问世，给无数不孕不育的夫妇和家庭带来了福音。但由于种种原因，仍有患者反复试管助孕失败。每当有各种求子艰辛的患者来到门诊上，看着他们历经万般磨难、一筹莫展的脸，烟台毓璜顶医院生殖医学科刘雪梅常常倍感心酸。
“永不放弃对生命的坚持，是一名医生的天职所在”。为了这句朴实的话语，也让刘雪梅付出了诸多努力。探寻着，思考着，记录着，想扭转反复试管助孕失败的结局，刘雪梅说，就是要在一大摞厚厚的病历中、一长串密密麻麻的数据中，寻找那“躲”在角落里的小小突破口。
怎样去克服疑难病例、怎样去与患者沟通，她用一个个鲜活的病例，给出了最真实和生动的回答。
从“蛛丝马迹”里发现患病端倪“诊断病情就如同探案一样，需要仔细耐心才能发现端倪。”这是刘雪梅经常和年轻医生们说的一句话。随着国内辅助生殖技术的成熟，越来越多的不孕症患者可以借助该技术达到目的。但仍有部分患者可能经历了几次试管婴儿助孕后，无法获得妊娠，这对患者及其家人的心理影响很大，还增加了家庭经济负担。26岁的苏女士，7年前因体重增加月经不规律，检查提示为多囊卵巢综合征，用人工周期调料月经周期，但月经量极少或无月经。经促排卵治疗5个周期未孕，人工授精助孕5个周期也没有怀孕。求子心切的苏女士随后要求试管婴儿助孕。当时医生给她制定的治疗方案是采用拮抗剂方案促排卵，在取卵、受精及胚胎培养的过程中都很顺利，为避免卵巢过度刺激综合征，没有鲜胚移植，把所有胚胎都冷冻保存。但意外却在准备融胚移植的过程中发生了——苏女士的子宫内膜准备出现困难。由于患者为多囊卵巢综合征闭经的患者，常规采用人工周期方案准备子宫内膜，即，给予外源性的雌激素促进子宫内膜的生长。但这名患者对所有的雌激素药物都不反应，各种药物及方法持续调整了三个多月子宫内膜也没有发育，乳腺也没有反应。几经辗转，苏女士才在家人的陪伴下，来到刘雪梅的门诊上。“当时认真翻阅了她的病历后，又询问了相关病史。多次对比数据、各种检查结果，我发现此患者虽然对所有的外源性雌激素不反应，但在人工授精和试管婴儿促排卵过程中，子宫内膜能正常发育，说明患者对卵泡发育过程中产生的内源性雌激素是有反应的。”刘雪梅回忆说，当跟患者仔细沟通后，她为患者制定了促排卵方案准备子宫内膜。介于此患者为重度多囊卵巢，促排卵过程需要非常谨慎的调整药物。“量低卵泡不发育，量稍多一点，就会发生卵巢多度刺激，需要精细慢工调整到一个非常精确的量才能达到想要的结果。”她说，在经过了20多天的促排卵过程，患者子宫内膜终于达到可以考虑移植的厚度，融胚移植一枚胚胎后顺利妊娠，并足月产下一名男婴。
刘雪梅（右二）在查房
个性化治疗方案圆患者求子梦
如同上述病例一般，如何才能透过表象找到引发疾病的原因是什么,从而开展有效的治疗,考验着医生的基本功和临床经验。工作中的刘雪梅爱岗敬业,用一颗爱心与恒心，铸就了稳打稳扎的专业理论知识和丰富的临床工作经验。她善于思考和总结,凭借丰富的经验和精湛的医术，对许多疑难复杂病症施以个性化的治疗方案,让众多饱受不孕不育之苦的盼子夫妇最终圆梦。今年31岁的申女士，曾有过两次宫外孕史。双侧输卵管切除后，行试管婴儿助孕。在第一周期拮抗剂方案的治疗中，获得卵子11枚，但仅有一个卵子成熟，而且是异常受精。这意味着治疗周期失败。“这名患者就是卵子不成熟的典型表现。但是患者之前还有过两次宫外孕史，能自然怀孕，这也意味着肯定是有卵子可以成熟的。”综合了患者前后的病史及临床表现之后，刘雪梅建议这名患者进行了第二周期的助孕治疗，考虑患者合并多囊卵巢综合征，第二周期也是采用拮抗剂方案促排卵。她说，虽然是因为卵子不成熟导致治疗失败，但事实上患者也可产生成熟的卵子，那就不妨延长促排时间，让卵泡充分生长，从第一周期的9天延长到11天。可喜的是本周期获卵23枚，有18个成熟卵子，正常试管受精后形成了非常优质的胚胎，14枚是可移植胚胎。移植了一个囊胚后单卵双胎妊娠，这名患者足月分娩两名健康男婴。根据每一名患者的不同症状，制定个性化助孕策略，被刘雪梅看做是能扭转反复移植失败结局的“法宝”。多年的临床工作经历,刘雪梅用精湛的技术和创新思维,创造了许多看似不可能的奇迹。
解决核心问题再谈成不成功“每次去门诊看到她,说说话,就感觉心里踏实了,有了生儿育女的希望……”这是很多患者慕名求诊刘雪梅时经常说的话。试管婴儿为何会反复种植失败？这是一个被问了无数次的问题。每每遇到心急气躁的患者发出同样的质疑时，刘雪梅也总是不厌其烦的为其详细解答。她也对年轻医生们再三强调，只有找到核心问题所在，才能真正解决问题。“打这么个比方吧,胚胎着床并妊娠的过程,就好比种子在土壤里生根发芽的过程。胚胎是种子,内膜是土壤，子宫就是房子，如果这其中任何一方出现了问题，都有可能导致不能正常妊娠。”刘雪梅说，胚胎需要经过促排卵后获取卵子在体外与男方精子受精而形成，这便是试管婴儿助孕的主体部分。因此，在试管助孕前，医生需要先评估“土壤”和“房子”，是否处在利于“种子”生根发芽的状态。然后再需要良好的卵子及精子形成优质的“种子”-胚胎,这样才能获得更高的妊娠机会。在刘雪梅的讲解中，患者们知道了“土壤”、“房子”、“种子”,每一环节都应重视。“细节决定成败”，她说，作为一名生殖专科的医生，需要全面而细致的采集患者的病史、充分评估患者可能影响妊娠的因素，进而制定诊疗方案。因为也只有知道了问题出在哪里，才能对症下药。特别是针对反复试管助孕失败的患者，她说，经常要考虑内膜方面，根据不同病情，采用卵泡期长效长方案、HCG灌注以及序贯移植等方式，给予精准治疗。若是“种子”方面出了问题，多次卵泡不成熟，则从胚胎质量差方面找原因。例如可先进行遗传咨询，患者是否存在染色体异常，免疫异常、基因突变等多方面原因。
诊断过程懂得随机应变随着辅助生殖技术的日渐成熟，越来越多的不孕症患者可以借助该技术达到目的。但有部分患者可能经历了几次试管婴儿助孕后，仍然无法获得妊娠，这对患者及其家人的心理影响很大，也增加了家庭经济负担。“试管婴儿反复失败与胚胎、子宫、免疫、遗传等因素有关。”刘雪梅说，对于反复试管失败，需要主治医生细致观察，更要掌握随机应变的能力。患者陈女士，曾进行胚胎移植5次未孕。反复试管不成功，这让陈女士原本满满的信心被打击得七零八落。“失败正常，怕的是不能坚持”。每逢面对这样的患者，刘雪梅总是说，上次试管婴儿助孕失败的对策，也是下次成功的良药。“也有成熟的卵母细胞，受精以后，形成高评分的胚胎，可这名患者就是屡次移植不成功。”拿着患者的病历，刘雪梅反复比对，最终将失败的原因归结于子宫内膜容受性较差。“子宫内膜在特定时期才具有对胚胎的接受能力，称之为种植窗。” 刘雪梅说，通常情况下，种植窗应该在排卵后的约6-10天，但种植窗出现的时间存在个体差异。如果一味地按照统一的标准，推算种植窗可能会导致部分患者在机体完全正常的情况下接受优质胚胎种植时不能着床。“这扇‘窗’很重要，早了还没打开，晚了就闭合了。”刘雪梅说，既然找到了屡次失败的原因，她又开始为患者准备自然周期方案，内膜转化日测激素水平，准确判断移植时间。同时采用序贯移植的方案，在患者内膜转化第四日移植一个D3胚胎，第六天移植D5囊胚，移植后双胎妊娠，陈女士顺利足月分娩龙凤胎。
筑梦试管婴儿的生命奇迹在试管婴儿助孕过程中，医生和患者就像是一对同甘共苦的战友。成功了，一起分享迎接生命喜悦。失败了，医生与患者一样，同样的失落和沮丧。但是，作为一名医生，更需要冷静下来，全面探讨、分析病人失败的可能原因。从医多年，刘雪梅曾遇到过一名“多次助孕结局差基因检测发现突变基因”的患者。这名36岁的患者有10年不孕病史，在排除了其他不孕相关因素后，首先进行了2个周期的试管婴儿治疗。无论是采用拮抗剂方案还是卵泡期长效长方案，患者均有成熟卵母细胞形成，但随后的受精和胚胎早期分裂结果均不理想。“由于男方存在弱精子症、畸形精子症，我当时首先考虑到精子质量影响胚胎质量的可能。后2个周期采用第二代‘试管婴儿’技术，借助显微操作系统将单一精子注射入卵子内使其受精，并加用了改善卵母细胞质量的相应措施。”刘雪梅回忆说，结果表明，成熟卵率与卵裂期胚胎形成率均得到改善，但最终所有胚胎的发育仍停滞在了8细胞期，并伴高的胚胎碎片化。这样的结果，是她从未遇到过的。“综合4个助孕周期，患者均能生成成熟卵母细胞，但存在卵母细胞受精障碍及早期胚胎发育停滞的情况。”深夜里，刘雪梅对这名患者的情况依旧耿耿于怀。她开始查阅大量文献，追踪以往相似研究案例结果，最后猜测，母体基因突变可能是导致早期胚胎发育停滞的主要原因之一。遂对患者及其配偶进行了全外显子的测序，由此发现了一种新的突变基因型TUBB8。截止到目前，这种基因突变，对于患者的求子梦来说，无疑是致命的打击。“自2016年首次明确卵母细胞成熟障碍是源于TUBB8的基因突变以来，越来越多的生殖专家关注辅助生殖技术中的遗传问题。”刘雪梅说，我也希望医学是万能的，但事实上的医学确实有还未能企及的高度。也正是如此，作为一名医生，需要终身学习，不断提升临床思维的能力和技术。筑梦试管里的生命奇迹。刘雪梅带领她的团队，用爱温暖着每一位不孕不育患者的心。
扭转反复试管助孕失败的结局。根植烟台毓璜顶医院生殖医学中心这片沃土上，她将以自己更精准的技术和高度的奉献精神，努力攀登生殖医学领域的高峰。
刘雪梅专家简介：刘雪梅，女，医学博士，副主任医师，硕士研究生导师。烟台毓璜顶医院生殖医学科副主任，烟台市政协委员。山东预防医学会生殖健康分会委员，山东中西医结合学会妇产科专业委员会委员，山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专业委员会委员，烟台市生殖医学专业委员会委员。主要从事生殖医学的临床和基础工作，擅长反复助孕失败、生殖内分泌、生殖遗传咨询和辅助生殖技术。主持国家自然科学基金一项、山东省自然科学基金面上项目两项、中华医学会临床专项一项、烟台市科技发展计划两项。发表SCI等高水平论文30余篇，以第一完成人获山东医学科技奖三等奖一项，烟台市科技进步奖二等奖一项。以主要参与人获全国妇幼健康科学技术奖三等奖一项。
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